Telomer yang rusak pada orang tua dapat meningkatkan kerentanan terhadap SARS-CoV-2 – ScienceDaily
Top Health

Telomer yang rusak pada orang tua dapat meningkatkan kerentanan terhadap SARS-CoV-2 – ScienceDaily

SARS-CoV-2 menyebabkan penyakit pandemi coronavirus COVID-19, yang lebih berbahaya bagi orang tua, yang menunjukkan gejala yang lebih parah dan berisiko lebih tinggi dirawat di rumah sakit dan kematian. Sekelompok peneliti Italia dan Amerika yang dipimpin oleh Fabrizio d’Adda di Fagagna sekarang melaporkan bahwa ekspresi reseptor sel untuk virus, ACE2, yang penting untuk memediasi masuknya virus ke dalam sel, meningkat di paru-paru tikus dan manusia yang menua. . Mereka lebih lanjut menunjukkan bahwa ekspresi ACE2 meningkat pada pemendekan atau disfungsi telomer – ciri umum penuaan – dalam sel manusia yang dikultur dan pada tikus. Peningkatan ini tergantung pada respons kerusakan DNA yang ditimbulkan oleh telomer yang tidak berfungsi. Temuan yang dipublikasikan hari ini oleh Laporan EMBO memberikan satu penjelasan molekuler yang mungkin untuk peningkatan sensitivitas orang tua terhadap SARS-CoV-2.

Alasan untuk kemungkinan gejala parah dan kematian yang lebih tinggi pada orang tua sebagai respons terhadap infeksi SARS-CoV-2 masih belum jelas. Ekspresi ACE2 berhubungan positif dengan usia pasien, misalnya pada epitel hidung, titik kontak pertama dengan SARS-CoV-2. Ekspresi ACE2 yang lebih rendah pada anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa dapat menjelaskan mengapa COVID-19 kurang lazim pada anak-anak, dan ekspresi serta distribusi reseptor ACE2 mungkin relevan untuk perkembangan dan prognosis COVID-19. Temuan penelitian sekarang menunjukkan bahwa ekspresi protein ACE2 meningkat pada paru-paru manusia dan tikus yang menua, termasuk dalam sel epitel alveolar tipe II (ATII). Di paru-paru, ACE2 banyak ditemukan di permukaan sel ATII, dan sel-sel ini kemungkinan besar menjadi target utama infeksi SARS-CoV-2 di paru-paru. SARS-CoV-2 terutama menyebar melalui tetesan pernapasan dan paru-paru adalah organ target pertama virus. Memang, pneumonia adalah komplikasi paling umum yang terlihat pada pasien COVID-19, dengan kejadian 91%.

Untuk mengungkap mekanisme molekuler yang mendasari upregulasi ACE2 selama penuaan, para peneliti beralih ke model in vitro dan in vivo yang merekapitulasi beberapa aspek kunci penuaan. Penuaan dikaitkan dengan pemendekan telomer dan kerusakan pada berbagai jaringan pada spesies yang berbeda, termasuk manusia. Telomer adalah daerah di ujung kromosom linier yang penting untuk melindungi ujung kromosom dari pemendekan selama siklus replikasi sel berulang, yang akan mengakibatkan hilangnya informasi genetik penting. Ketika telomer menjadi sangat pendek, mereka dirasakan saat DNA rusak dan mengaktifkan jalur respons kerusakan DNA. D’Adda di Fagagna yang bekerja di IFOM di Milan dan CNR-IGM di Pavia dan rekan baik menghambat respons kerusakan DNA umum dengan menargetkan ATM, enzim utama dari jalur respons kerusakan DNA, atau mereka menghambat respons kerusakan DNA telomer secara khusus menggunakan telomer. oligonukleotida antisense (tASO). Kedua pendekatan mencegah peningkatan regulasi gen dan protein ACE2 setelah kerusakan telomer pada sel kultur yang menua dan pada tikus. Kelompok tersebut juga menggunakan model kultur sel di mana respons kerusakan DNA diaktifkan secara khusus pada telomer tanpa adanya pemendekan telomer, dengan hasil yang sama. Temuan ini menunjukkan bahwa itu adalah aktivasi respons kerusakan DNA, bukan pemendekan telomer sendiri, yang bertanggung jawab atas upregulasi ACE2. Memahami mekanisme kerentanan usia terhadap infeksi SARS-CoV-2 penting untuk pendekatan terapeutik yang ditargetkan, yang mungkin pada prinsipnya mencakup penggunaan penghambatan respons kerusakan DNA telomer yang dimediasi oleh tASO.

ACE2 juga memiliki peran dalam pengaturan tekanan darah dan keseimbangan cairan dan garam dan diekspresikan dalam jaringan manusia lainnya, misalnya jantung dan ginjal. Dengan demikian, temuan yang dilaporkan di sini mungkin juga memiliki implikasi medis yang lebih luas di luar COVID-19.

Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah pengurangan ekspresi ACE2 memiliki efek menguntungkan pada tingkat infeksi SARS-CoV-2 dan pada tingkat keparahan gejala COVID-19 dalam model in vivo. Pekerjaan lebih lanjut juga perlu dilakukan untuk memahami bagaimana pensinyalan respons kerusakan DNA mengarah pada peningkatan ekspresi gen Ace2.

Sumber Cerita:

Materi disediakan oleh EMBO. Catatan: Konten dapat diedit untuk gaya dan panjangnya.

Posted By : hasil hk